2017年3月3日，国际学术权威期刊《自然》出版集团子刊《Nature Communications》在线发表了北京大学分子医学研究所罗、中国科学院生物物理研究所教授的研究论文。最新研究发现，细胞粘附分子Zyxin是一种全新的WP小体分泌调节剂。论文的标题是“Zyx通过重组外病变颗粒周围的肌动蛋白丝来调节牙髓血管性血友病因子的秘密”。博士生韩、李品是该书的第一作者。罗教授和研究员是该论文的共同作者。
内皮细胞构成血管的最内层，在血管壁和血液之间。基于这种独特的位置，内皮细胞在响应外界刺激、维持循环系统稳定方面发挥着重要作用，而分泌是内皮细胞应对刺激的重要手段。Weibel palade小体(WP小体)是血管内皮细胞特有的分泌囊泡，储存多种凝血和炎症相关因子，如血管性血友病因子(VWF)。鉴于内皮细胞WP小体的分泌是血管损伤防御反应的关键机制，揭示其分子调控机制对预防和治疗出血、炎症等相关疾病具有重要意义。
罗的研究团队发现，下调人原代血管内皮细胞ZYXIN的表达，可显著抑制cAMP激动剂诱导的分泌；Zyxin敲除后，小鼠表现出更长的出血时间和更慢的血栓形成。这些结果表明，Zyxin介导的内皮细胞分泌在血管损伤修复和血栓形成中起着不可或缺的作用。为了搞清楚Zysin作为一种连环蛋白为什么能够调节细胞分泌，罗课题组采用了新开发的活细胞超高分辨率成像系统，首次发现Zysin及其结合蛋白-actin重构了亚细胞囊泡周围的微丝分子网络，通过形成环状“手脚”结构，在时间和空间上精确调控囊泡的分泌。本研究不仅发现了调节内皮细胞分泌的新分子Zyxin，为治疗出血和血栓性疾病提供了潜在靶点，而且首次在活细胞中观察到膜下微丝分子网络与囊泡的相互作用，提出了具有广泛意义的骨架调节囊泡分泌的新模型(见下图)，为今后研究囊泡和骨架的作用和机制提供了新思路。
脂联素Zyxin介导的骨架调节囊泡分泌新模型
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韦贝尔-帕拉迪体(WPB)的内皮细胞胞吐是血管损伤的第一道防线。然而，在最后阶段控制WPB胞吐的机制(包括颗粒的对接、引发和融合)知之甚少。在这里，我们表明黏着斑蛋白zyxin在这一过程中至关重要。Zyxin下调抑制由cAMP激动剂诱导的人原代内皮细胞分泌血管性假血友病因子(VWF)，这是WPBs中最丰富的货物。Zyxin缺乏小鼠表现出肾上腺素刺激的VWF释放受损、出血时间延长和血栓形成，主要是由于VWF内皮分泌缺陷。使用活细胞超分辨率显微镜，我们观察到融合前wpb周围预先存在的肌动蛋白丝的重组，依赖于zyxin和与肌动蛋白交联剂-actin的相互作用。我们的发现通过在胞吐的最后阶段重组局部肌动蛋白网络，确定zyxin是内皮前细胞增多症的生理调节剂。
